Proto-oncogenen zijn een klasse van genen die worden gecodeerd voor de eiwitten die de celcyclus reguleren. Deze eiwitten kunnen groeifactorreceptoren, transcriptionele regulatoren of signaaltransductie-eiwitten zijn. Ze dienen als positieve controles van de celcyclus en reguleren de apoptotische routes negatief. De activering van proto-oncogenen in oncogenen induceert kankervorming. De omzetting van proto-oncogenen in oncogenen gebeurt op drie manieren: door puntmutaties, hoge genamplificatie, fusies van genen of genproducten. Deze drie manieren worden in dit artikel beschreven.

Belangrijkste gebieden die worden gedekt

1. Wat zijn proto-oncogenen? - Definitie, functies, typen 2. Hoe worden proto-oncogenen oncogenen? - Puntmutaties, genamplificatie, genfusie

Sleutelbegrippen: genamplificatie, genfusie, oncogenen, puntmutaties, proto-oncogenen

Wat zijn proto-oncogenen?

Proto-oncogenen verwijzen naar een klasse van genen die de specialisatie en deling van normale cellen bevorderen; ze worden oncogenen na mutaties. Oncogenen zijn alle genen die bijdragen aan de omzetting van een normale cel in een kankercel na mutatie of die op hoge niveaus tot expressie worden gebracht. De genproducten van proto-oncogenen zijn verantwoordelijk voor de positieve regulatie van de celcyclus. De rol van proto-oncogenen in een cel is weergegeven in figuur 1.

Figuur 1: Proto-oncogenen

Tot nu toe zijn ongeveer 100 verschillende proto-oncogenen geïdentificeerd. Enkele van de goed gekarakteriseerde oncogenen worden beschreven in tabel 1.

oncogenen

oncogen	Functie
Nucleaire transcriptieregulatoren (gevonden in de kern)
juni	Transcriptiefactor
fos	Transcriptiefactor
erbA	Lid van de steroïde receptorfamilie
Intracellulaire signaaltransducers (te vinden in het cytoplasma)
abl	Eiwittyrosinekinase
raf	Eiwit serinekinase
gsp	G-eiwit alfa-subeenheid
ras	GTP/GDP-bindend eiwit
Mitogeenreceptoren (gevonden in het transmembraandomein)
erbB	Receptor tyrosine kinase
fms	Receptor tyrosine kinase
Mitogeen (extracellulair)
zus	Afgescheiden groeifactor
Apoptose-remmer (gevonden in cytoplasma)
bcl2	Stroomopwaartse remmer van de caspase-cascade

Hoe worden proto-oncogenen oncogenen?

Proto-oncogenen worden oncogenen in drie routes: puntmutaties, hoog niveau van genamplificatie, fusies van genen of genproducten. De omzetting van proto-oncogenen in oncogenen is weergegeven in figuur 2.

Figuur 2: Vorming van proto-oncogenen

Punt mutaties

Veranderingen van enkelvoudige nucleotiden kunnen optreden in het eiwitcoderende gebied of het regulerende gebied van het proto-oncogen. Puntmutaties in het eiwitcoderende gebied veranderen de functie van het proto-oncogen door middel van activatie, stabiliteit en locatie van het eiwit. De veranderingen in de regulerende sequenties van het proto-oncogen veranderen de genexpressie door middel van RNA-splitsing en veranderde hoeveelheid genexpressie. Puntmutaties introduceren echter structurele modificaties, waardoor een oncoproteïne wordt geproduceerd. Zo veroorzaakt de omzetting van het glycineresidu op aminozuur nummer 12 van het Ras-eiwit in een valine bij de mens blaaskanker. Bovendien kunnen enkele structurele veranderingen optreden als gevolg van de deleties van delen van het eiwit.

Genamplificatie

Genamplificatie veroorzaakt verhoogde niveaus van genproducten. Het hoge niveau van genexpressie leidt er ook toe dat de genproducten dienen als oncoproteïnen.

Genfusie

Genfusie veroorzaakt ook de productie van de meeste structureel gewijzigde eiwitten. De opkomst van het Philadelphia-chromosoom is een voorbeeld van genfusie. Het wordt gevormd door een translocatie tussen chromosoom 9 en 22. Dit versmelt bcr1- en abl-genen. Het veroorzaakt chronische myeloïde leukemie (CML). Het Brc1-Abl-fusie-eiwit dient als een oncoproteïne.

De mutaties van proto-oncogenen worden door celdeling doorgegeven aan de volgende celgeneratie. Aangezien de functie van proto-oncogenen is om de celcyclus positief te reguleren, veroorzaken de gemuteerde oncogenen ongecontroleerde celdeling door de cellen in het kwaadaardige stadium te brengen. Dit veroorzaakt de vorming van tumoren of kankers in het lichaam.

Conclusie

Proto-oncogenen zijn verantwoordelijk voor de specialisatie en deling van cellen. Na mutaties worden ze oncogenen die de vorming van kanker veroorzaken. De drie belangrijkste methoden die betrokken zijn bij de omzetting van proto-oncogenen in oncogenen zijn puntmutaties, genamplificatie en genfusie. Tijdens puntmutaties wordt de nucleotidesequentie van het proto-oncogen veranderd en vormt een structureel veranderd eiwit. Bij genamplificatie wordt de hoeveelheid genproducten verhoogd, waardoor de celdeling wordt geïnduceerd. Bij genfusie vormen de gefuseerde genen door translocaties oncoproteïnen.

Verwijzing:

1. "Kanker en de celcyclus." Lumen: grenzeloze biologie, hier beschikbaar. 2.Griffiths, Anthony JF. "Kanker: de genetica van afwijkende celcontrole." Een inleiding tot genetische analyse. 7e editie., U.S. National Library of Medicine, 1 januari 1970, hier beschikbaar.

Afbeelding met dank aan:

1. "Conversie van proto-oncogene stroomschema" door Haywardlc - Eigen werk (CC0) via Commons Wikimedia 2. "Oncogenes-illustratie" door onbekende illustrator - uitgegeven door het National Cancer Institute, een agentschap dat deel uitmaakt van de National Institutes of Health (Public domein) via Commons Wikimedia